Клинические испытания Глюкозамин Форте в лечении деформирующего остеоартроза коленных суставов I и II степени

Отчет о клиническом испытании

"Изучение эффективности и безопасности БАД "Глюкозамин Форте Santegra (Enrich)

в комплексном лечении больных разного возраста с деформирующим остеоартрозом коленных суставов I и II степени"

Руководитель испытания:

Руководитель отдела клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата Института геронтологии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор В.В. Поворознюк.

Исполнители: Заец В.Б., Орлик Т.В., Слюсаренко О.Н.

КЛИНИЧЕСКАЯ БАЗА

На базе отдела клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата Института геронтологии АМН Украины работает Украинский научно-медицинский центр проблем остеопороза, основанный 9 лет назад руководителем названного отдела, президентом Украинской ассоциации остеопороза Владиславом Владимировичем Поворознюком.

Украинский научно-медицинский центр проблем остеопороза является базой Украинской ассоциации остеопороза и заболеваний костно-мышечной системы. Ассоциация объединяет ведущие региональные центры, издает журнал “Проблемы остеологии”, который является изданием ВАК, оказывает помощь учреждениям практического здравоохранения и проводит регулярные школы-семинары, курсы информации и стажировки для практических врачей. Украинская ассоциация проблем остеопороза и заболеваний костно-мышечной системы тесно сотрудничает с Российской ассоциацией остеопороза, Литовским фондом остеопороза, Польским фондом остеопороза.

Отдел клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата является клинической базой Государственного фармакологического центра МЗ Украины по клиническим испытаниям:

1.    препаратов для педиатрии и гериатрии;

2.    противовоспалительным и анальгетическим препаратам;

3.    препаратам, которые регулируют метаболические процессы.
       Список КБ ДФУ МЗ Украины № 48.

РЕФЕРАТ

Ключевые слова: БАД Глюкозамин Форте Santegra, клинические испытания, остеоартроз коленных суставов, болевой синдром, индекс Лекена.

В отчете представлены результаты клинических испытаний БАД Глюкозамин Форте Santegra в составе комплексного лечения остеоартроза коленных суставов I и II степени в сравнении с традиционным лечением с применением нестероидных противовоспалительных препаратов.

В клинических испытаниях принимали участие 43 больных среднего и пожилого возраста с остеоартрозом коленных суставов I и II степени.
В составе комплексного лечения исследуемое средство БАД Глюкозамин Форте Santegra способствовало уменьшению объективных показателей выраженности болевого синдрома в коленных суставах, улучшению функционального состояния коленных суставов, в частности – индекса Лекена. Улучшение констатировано у 100% больных, из них выраженная эффективность лечения отмечена у 66,6%, умеренная - у 33,4%. У больных с остеоартрозом коленных суставов эффективность комплексного лечения с использованием БАД Глюкозамин Форте Santegra выше.

БАД Глюкозамин Форте Santegra хорошо переносится больными, не влияет на лабораторные и биохимические показатели крови и мочи.

На основании результатов клинических испытаний БАД Глюкозамин Форте Santegra, может быть рекомендована к медицинскому применению.

1. ВВЕДЕНИЕ

Остеоартроз продолжительное время рассматривался как заболевание суставного хряща, однако на сегодняшний день существуют неопровержимые доказательства того, что, кроме суставного хряща в патологический процесс вовлекаются и другие подсистемы сустава: капсула, мениск, субхондральная кость, а также мышцы и связки [5]. В связи с этим лечение остеоартроза должно быть комплексным.

В основу комплексной терапии положены следующие принципы: уменьшение боли, оптимизация и поддержка функционального состояния суставов, предотвращение или замедление прогрессирования структурных изменений суставных тканей (хряща, субхондральной кости, связочного аппарата и мышц), максимально возможное сохранение функции сустава [5,7].

Терапевтическая тактика при остеоартрозе состоит из трех компонентов:

• механическая разгрузка пораженных суставов;
• купирование синовиита;
• предотвращение прогрессирования заболевания.

В терапии остеоартроза наиболее часто применяются обезболивающие препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства с хондропротективными свойствами [6,7].

НПВП — наиболее широко применяемые в клинической практике лечебные средства. Купируя болевой синдром и явления синовиита, НПВП не замедляют дегенеративно-дистрофических изменений в суставных тканях, а некоторые из них (индометацин и другие) способствуют нарушению репарации хряща и субхондральной кости за счет угнетения синтеза простагландинов, в частности в зонах микропереломов, с образованием очагов деструкции и кист. Необходимо отметить, что продолжительное применение НПВП значительно снижает стойкость хряща к нагрузке, поэтому их используют как эпизод лечения в разных стадиях воспалительного процесса в суставе [4,5,6].

Среди хондропротекторов чаще отдается преимущество гиалгану, гидрохлориду глюкамина и румалону [2]. Наиболее широко используются глюкамин и румалон. Медленно действующие симптоматические препараты занимают как бы промежуточное положение. С одной стороны, они имеют выраженное действие на боль и функциональное состояние суставов, как и НПВП, с другой обладают хондропротекторными свойствами. Эффективность ряда препаратов уже доказана (хондроитин сульфат, гиалуроновая кислота).

При всем этом до сих пор не уточненной остается роль довольно большой группы препаратов, которые обладают хондропротекторным действием. В основе действия этих препаратов лежит попытка влияния на состав синовиальной жидкости [12,13]. Известно, что при развитии остеоартроза кластеры патологических хондроцитов оказывают содействие продукции неполноценного основного вещества хрящевой ткани, которая становится частично деполимеризованной, со сниженным содержанием глюкозаминогликанов. От содержания последних зависят "смазочные" свойства суставной жидкости, которая "выталкивается" из хрящевого матрикса при повышении механических нагрузок на сустав. При этом в синовиальной жидкости уменьшается количество гиалуроновой кислоты, которая также является важным фактором хондропротекции [14].

Препараты, обладающие хондропротекторными свойствами, условно делятся на три подгруппы: препараты-мукополисахариды (разновидность заместительной терапии), стимуляторы синтеза протеогликанов и комбинированные средства.

К группе мукополисахаридных препаратов относятся хондроитин сульфат (хонсурид, структум, мукосат) и мукополисахарида моносульфат (артепарон) [2].

Хондроитин сульфат (ХС) представляет собой полианионный глюкозаминогликан высокой степени, являющийся неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща и отвечающий за физико-химические свойства [1,3]. У больных с остеоартрозом концентрация ХС в синовиальной жидкости снижена по сравнению с нормой [10,11].

В исследованиях in vitro показано, что хондроитин сульфат имеет противовоспалительную активность, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов, ингибирует действие протеолитических ферментов [14,15]. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ХС по отношению к болевому синдрому и функциональному состоянию суставов. Применение хондроитин сульфата в дозе до 1500 мг в сутки повышает функциональную активность больных остеоартрозом и снижает локальную болезненность [9,14,15].

Глюкозамин - важный компонент, который восстанавливает структуру хрящей, связок, сухожилий и суставной жидкости. Кроме того, он препятствует разрушительному процессу в хрящах и оказывает содействие их быстрейшему восстановлению. Постепенно снижает боль, одновременно позволяя увеличивать амплитуду движений и скорость передвижения больных, замедлять или даже прекращать развитие дегенеративных процессов в суставах [14]. Если глюкозамина в организме не хватает, что часто бывает после 40 лет, увеличивается продукция протеогликанов. Поэтому дефицит глюкозамина - одна из главных причин дегенеративных заболеваний суставов.

Стимуляторы синтеза протеогликанов представлены глюкозамина моносульфатом (дона) [8]. Глюкозамина моносульфат является субстратом синтеза протеогликанов хондроцитами, принимает участие в синтезе глюкуроновой кислоты (вещества, которое обеспечивает вязкость внутрисуставной жидкости), а также угнетает активность металлопротеиназ (коллагеназы, фосфолипазы-2) [15]. В соответствии с полученными в ходе рандомизированых мультицентровых исследований данными, 1500 мг глюкозамина сульфата в сутки улучшало состояние пациентов при монотерапии, при этом в случаях, когда заболевание протекало с невыраженным воспалительным компонентом, эффективность глюкозамина сульфата не уступала эффективности терапии НПВП [13,15]. Дополнительно были получены данные, которые свидетельствуют в пользу наличия аддитивного эффекта при общем применении глюкозамина сульфата и НПВП.

К группе хондропротекторов относят глюкозаминогликанпептидный комплекс (румалон) — один из первых хондропротекторных препаратов, гиалуронат натрия (АРТЗ) и биологически активные добавки, содержащие хондроитин сульфат и глюкозамин в разных соединениях [2,6,13].

Таким образом, применение современных хондропротекторных средств целесообразно на любой стадии заболевания и может использоваться как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению НПВП.

2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью клинических исследований БАД Глюкозамин Форте Santegra является оценка ее эффективности и безопасности в комплексном лечении остеоартроза коленных суставов I и II степени у пациентов среднего и пожилого возраста.

Задачи исследования:

• изучить обезболивающий и побочные эффекты БАД Глюкозамин Форте Santegra у больных старших возрастных групп с остеоартрозом коленных суставов I и II степени;
• сравнить результаты лечения, полученные в исследуемой группе и группе сравнения, оценить достоверность отличий.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Тип исследования

Данное клиническое исследование проводилось по ограниченной программе как открытое, контролируемое, параллельное, рандомизированное. Для сравнения использовались нестероидные противовоспалительные препараты.

3.2. Общее описание исследования

В исследовании приняли участие 43 больных, которые находились на стационарном лечении в отделении клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата Института геронтологии АМН Украины, и соответствовали критериям включения/исключения.

Пациенты разделены исследователем на основную группу (23 чел.) и группу сравнения (20 чел.) соответственно протоколу.

Больные обеих групп получали комплексную терапию. Пациенты основной группы в составе комплексной терапии получали исследуемое средство БАД Глюкозамин Форте Santegra, пациенты группы сравнения в составе комплексного лечения получали традиционные нестероидные противовоспалительные препараты.

В процессе исследования каждый пациент проходил клинико-лабораторное обследование соответственно протоколу.

Эффективность и безопасность исследуемого средства оценивали по предлагаемой шкале (раздел 7). Данные статистически обработаны на компьютере с использованием программ Exсel и Statistika и сравнивались в основной группе и группе сравнения.

4. ИССЛЕДУЕМОЕ СРЕДСТВО

БАД Глюкозамин Форте Santegra - эффективное средство при заболеваниях суставов и позвоночника: снимает отек, боль, воспаление; способствует уменьшению болей и отека при травматическом повреждении костно-мышечного аппарата; улучшает кровоснабжение мышечной ткани, эффективно при миозитах; обладает выраженным иммуномодулирующим действием; препятствует образованию и росту опухолевых процессов.

Состав: Glucosamine Hydrochloride (600 mg), Chondroitin Sulfate (300 mg), Devil’s Claw Root, Shark Cartilage Extract.

Показания: деформирующие остеоартрозы, артрозо-артриты, ревматические полиартриты, остеохондроз позвоночника, миозиты, травма.

Противопоказания: нет.

Применение: по 2 капс. в день однократно, курс 2 месяца, в соответствии с инструкцией предоставленной фирмой-производителем - Santegra.

Упаковка: 60 капсул

5. КОНТИНГЕНТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Количество субъектов испытания

В исследование включены 43 пациента, из которых 23 человека составили основную группу,
20 человек – группу сравнения.

5.2. Критерии включения

• женщины;
• возраст 49-75 лет;
• больные остеоартрозом коленных суставов I и II степени;
• способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.

В исследование включены больные старше 49 лет с симптомами остеоартроза коленных суставов I и II степени. Диагноз остеоартроза коленных суставов устанавливали на основании жалоб пациента, данных клинического обследования и рентгенографии коленных суставов. Типичной жалобой больных была боль в коленных суставах, которая усиливалась при физических нагрузках. Большинство пациентов отмечали выраженные стартовые боли, значительные затруднения при передвижении по ступенькам. Другими наиболее частыми жалобами были быстрая утомляемость, снижение физической трудоспособности, жизненного тонуса, эмоциональная лабильность, повышенная раздражительность. При объективном исследовании – движения в коленных суставах сопровождались хрустом, болью.

5.3. Критерии исключения

• известная гиперчувствительность к компонентам исследуемого средства;
• острая сердечная недостаточность;
• острая почечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз;
• сопутствующая терапия любым лекарством, которое может вызвать нарушение процессов желудочно-кишечной абсорбции;
• заболевания органов кроветворения, нарушения кроветворения;
• тяжелые инфекционные заболевания;
• недееспособность или ограниченная дееспособность;
• прием хондропротекторов;
• участие в любом другом клиническом исследовании.

5.4. Условия выбывания пациентов из исследования.

• индивидуальная непереносимость исследуемого средства;
• возникновение у пациента в ходе исследования тяжелых и/или неожиданных побочных явлений;
• значительное ухудшение общего состояния в период исследования;
• несоблюдение режима лечения исследуемым средством;
• отказ пациента от участия в исследовании.

5.5. Схема обследования.

Для оценки эффективности и переносимости исследуемых препаратов проводилось обследование больных с применением клинических, инструментальных и лабораторных методов. Регистрацию данных проводили по следующей схеме (табл.1):

Таблица 1. Схема обследования больных.

Все данные обследования заносились в историю болезни и индивидуальную регистрационную карту больного.

5.6. Методы обследования.

Нейроортопедическое исследование проводилось исполнителем соответственно протоколу обследования больного. Оценку эффективности БАД Глюкозамин Форте Santegra проводили на основании изучения данных нейроортопедического обследования, Мак-Гилловской анкеты боли и определения индекса Лекена.

Показатели выраженности болевого синдрома в коленных суставах изучали методом анкетирования с использованием Мак-Гилловской анкеты боли, комбинированной с вербально - аналоговой шкалой, определением уровня индекса Лекена с помощью анкеты.

Биохимические показатели крови определяли следующими методами: глюкозу - глюкозоксидазным методом, холестерин - методом Илька, активность аланинаминотрансферазы - динитрофенилгидразиновым методом, креатинин - по цветной реакции Яффе (метод Поппера), билирубин - по диазореакции в присутствии акселератора (метод Ендрашика).

Количество эритроцитов и лейкоцитов в крови подсчитывали в камере Горяева. Содержание гемоглобина определяли гемоглобинцианидным методом с применением ацетонциангидрина.

Данные обработаны методами вариационной статистики с использованием программ Excel и Statistika на компьютере. Достоверность изменений показателей после лечения оценивали с помощью критерия t Стьюдента.

6. ЛЕЧЕНИЕ

6.1. Схема лечения

Исследуемую БАД Глюкозамин Форте Santegra назначали пациентам основной группы в соответствии с инструкцией, предоставленной фирмой-производителем Santegra, в дозе 2 капсулы в сутки однократно внутрь после еды, запивая стаканом воды. Курс лечения составлял 2 месяца.

Препараты сравнения, нестероидные противовоспалительные препараты, применяли по общепринятым схемам.

6.2. Сопутствующее лечение

Во время исследования все пациенты получали базисную терапию (НПВП, витаминотерапия, физиотерапия, массаж). Эти препараты назначались во время применения БАД Глюкозамин Форте Santegra. При проведении исследования не применялись: антибиотики, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, глюкокортикоиды, дигоксин, диуретики, метотрексат, пероральные противодиабетические препараты.

Все препараты, которые использовались для сопутствующей терапии (название, доза, способ приема, частота приема, дата начала и окончания терапии) вносились в историю болезни и индивидуальную регистрационную карту.

7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРЕПАРАТОВ

7.1 Критерии эффективности:

• динамика показателей нейроортопедического обследования;
• динамика выраженности болевого синдрома в коленных суставах;
• динамика показателей индекса Лекена;
• динамика лабораторных данных
  (лейкоцитоз, СОЭ, биохимические показатели функции печени и почек).

7.2. Оценка переносимости исследуемого средства

Переносимость исследуемого средства оценивалась на основании субъективных симптомов и ощущений, которые сообщались пациентом, и объективных данных, полученных исследователем в процессе лечения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций.

Переносимость исследуемого средства оценивалась исследователем в баллах по следующей шкале:

1.    - неудовлетворительная (нежелательный побочный эффект, который отрицательно влияет на состояние больного, что в свою очередь приводит к прекращению приема исследуемого средства);

2.    - удовлетворительная (побочные эффекты, которые влияют на состояние организма, но не требуют отмены исследуемого средства);

3.    - хорошая (побочные эффекты не отмечаются или незначительные побочные эффекты, которые не требуют отмены исследуемого средства).

8. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИССЛЕДУЕМОГО СРЕДСТВА
БАД Глюкозамин Форте Santegra.

8.1. Начальное клиническое состояние обследованных.

Начальное субъективное состояние обследованных характеризовалось наличием жалоб на боль в коленных суставах, ограничение подвижности в них. Усиление боли отмечалось в конце дня, а также после физической нагрузки. Кроме того, большинство пациентов беспокоили стартовые боли и затруднение при передвижении по ступенькам. Частота выявления этих симптомов, свидетельствует об отсутствии отличий между обследованными пациентами основной группы и группы сравнения. Объективные показатели выраженности болевого синдрома в коленных суставах и индекса Лекена существенным образом не отличались в этих группах.

У всех больных основной группы и группы сравнения при нейроортопедическом обследовании были выявлены болезненность в точках прикрепления мышц и связок тазобедренных и коленных суставов, в поясничном отделе позвоночника. Средний возраст пациентов основной группы составил 63,4±2,2 года, группы сравнения – 65,2±2,1 года.

Можно констатировать, что начальное состояние больных обеих групп было одинаковым.

8.2 Динамика показателей под влиянием лечения.

8.2.1. Клинические субъективные и объективные показатели.

Нейроортопедическое обследование, проведенное по завершению курса лечения, свидетельствует о выраженном уменьшении болевых ощущений в местах прикрепления связок и мышц к костям, образующим коленный сустав (табл.1). Это опосредованно свидетельствует об уменьшении воспалительного процесса в области коленных суставов. Также обращает на себя внимание достоверное снижение болевых ощущений при пальпации областей поясницы и тазобедренного сустава. Это явление можно объяснить двояко: во-первых, БАД Глюкозамин Форте Santegra оказала положительное действие на суставы позвоночника и таза, во-вторых, уменьшение болезненности в этих областях обусловлено опосредованным влиянием состояния коленного сустава, ведь во время заболевания нагрузка на поясницу и тазобедренный сустав возрастает, как компенсаторная реакция на вынужденную разгрузку коленного сустава. Таким образом, улучшение общего состояния коленного сустава приводит к параллельному улучшению выше расположенных отделов скелета. Установлено, что наибольшее уменьшение выраженности клинических симптомов наблюдалось в конце курса лечения.

Таблица 1.
Динамика болезненности при пальпации по результатам нейроортопедического обследования на фоне лечения БАД Глюкозамин Форте Santegra.

Примечание. Достоверность изменений показателей под влиянием лечения: 
* - p<0,05, ** - p < 0,01, *** - p < 0,001

После проведенного лечения часть обследованных отметила уменьшение выраженности некоторых субъективных ощущений. Так, у 81 % больных, которые получали БАД Глюкозамин Форте Santegra, уменьшилась выраженность болевого синдрома в коленных суставах. По объективным показателям необходимо отметить улучшение функционального состояния коленных суставов, в частности, снижение показателей индекса Лекена (табл.2). Зарегистрировано повышение физической активности больных, что проявлялось в улучшении передвижения пациентов по ровной местности и по ступенькам. Показатели функционального состояния коленных суставов в основной группе и группе сравнения изменились однонаправленно.

Таблица 2.
Динамика выраженности болевого синдрома на фоне лечения БАД Глюкозамин Форте Santegra.

Примечание. Достоверность изменения показателей под влиянием лечения: * - p<0,05.

По результатам электромиографического исследования мышц нижней конечности показало достоверное повышение средней амплитуды и интегральной электрической активности (табл.3), что свидетельствует об уменьшении мышечного тонуса и повышении проводимости мышц голени, которые были болезненны и спазмированны в начале курса лечения.

Таблица 3.
Динамика основных показателей по результатам электромиографического исследования на фоне лечения БАД Глюкозамин Форте Santegra.

Примечание. Достоверность изменений показателей под влиянием лечения: * - p<0,05.

8.2.2 Лабораторные исследования.

По результатам лабораторных исследований крови до и после комплексного лечения с БАД Глюкозамин Форте Santegra не выявлено никакого серьезного влияния исследуемого средства на клинические и биохимические процессы в организме, функцию важных органов и систем, что подтверждается неизмененными лабораторными показателями. Ни в основной группе, ни в группе сравнения лечение не оказало отрицательного влияния на содержание в крови мочевины, холестерина, глюкозы, общего белка, активность Аст и Алт (табл.4).

Таблица 4.
Лабораторные показатели крови до лечения и их изменение под влиянием комплексного лечения, включающего БАД Глюкозамин Форте Santegra, у больных основной группы и группы сравнения.

8.3. Переносимость препаратов.

За период комплексного лечения с применением БАД Глюкозамин Форте Santegra у двух больных появились неприятные ощущения в области эпигастрия, тошнота. Одну пациентку беспокоила выраженная тошнота и боль в эпигастрия. У второй пациентки побочные эффекты (тошнота) были не продолжительными и слабо выраженными. При анализе переносимости БАД Глюкозамин Форте Santegra установлено, что по частоте и спектру побочные эффекты не отличались от описанных в литературе и были характерны для данной группы препаратов. Несомненно, положительной характеристикой БАД Глюкозамин Форте Santegraявляется низкая частота побочных явлений, в особенности при сравнении с традиционными НПВП. Результаты свидетельствуют о безопасности применения исследуемого средства у больных среднего и пожилого возраста с патологией опорно–двигательного аппарата.

9. ВЫВОДЫ

Таким образом, БАД Глюкозамин Форте Santegra - эффективное средство терапии остеоартроза коленных суставов I и II степени у больных среднего и пожилого возраста. БАД Глюкозамин Форте Santegra целесообразно применять как дополнение к основному лечению больных с патологией опорно-двигательного аппарата, в особенности старших возрастных групп. Это будет способствовать улучшению прогноза заболевания и повышению качества жизни.

Литература:

1.    Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И, Насонов Е.Л. и др. Структум (хондроитинсульфат) - новое средство для лечения остеоартроза. // Терапевтический архив. – 1995.- № 5.- С.7-10.

2.    Верткин А. Л., Талибов О. Б. Лечение остеоартроза: роль хондропротекторов // Лечащий врач. – 2000. - №9.- С.12-17.

3.    Заводовский Б.В., Коваленко Е.А. и др. Связь уровня антител к гликозаминогликанам хряща у больных с остеоартрозом с эффективностью лечения хондропротекторами. // Терапевтический архив. – 1999. - № 5.- С.27-31.

4.    Лобенко О.О., Корж М.О., Дедух Н.В. та ін Остеоартроз. Консервативна терапія / Харьків: Прапор. - 1999. - 335 с.

5.    Корж А.А., Черных В.П., Филиппенко В.А. и др. Остеоартроз / Харьков: Основа. - 1997. - 88 с.

6.    Дедух Н.В., Зупанец И.А., Черных В.Ф., Дроговоз С.М. Остеоартрозы. Пути фармакологической коррекции / Харьков: Основа. - 1992. - 140 с.

7.    Поливода А.Н., Вишневский В.А., Чатковский А.Л., Станков Н.Л., Дворников Д.Н., Габелюк К.Н. Современные возможности терапии остеоартроза // Лечащий врач. – 2000. - №9. - С.19-23.

8.    Цветкова Е.С., Насонов Е.Л., Бадокин В.В., Балабанова Р.М., Панасюк Е.Ю. Дона - перспективный препарат для лечения остеоартоза.// Российская Ревматология. – 1999. - № 5.- С.9-13.

9.    Gahunia H.K., Babin P., Lemaire C. et al.// Osteoarthritis Carilage. – 1995. – 3.- Р. 169-180.

10. Müller-Fassbender H., Bach G. L. et al. // Osteoarthritis Cartilage.- 1994. – 2. – Р. 60-69.

11. Noar W., Fischer M., Förster K.K. et al.// Osteoarthritis Cartilage.- 1994. – 2.- Р. 51-59.

12. Ed. G-Y. Reginster, Pelletier G-P., G. Martel- Pelletier., Y. Hencotin.// Osteoarthritis, Clinical and Experimental aspects. – 1999. – 525 р.

13. Setnikar, Pacini M at all. Antireactive properties of Glucosaminoglicane Sulfate. // Arzeim. Forsch. / Drug Res. – 1991. - 41 (2). - Р.497-501.

14. Timothy E, Michael P. at all. Giucosamine and Chondroitin for Treatment of Osteoartritis. JAMA. - 2000. - March 15. - 283 (11).- Р.1235-1238.

15. Wallel Abdel Fattah, Tarek Hammad. Chondroitin Sulfate and Giucosamine: a reviwe of the Safety Profile. // JANA.- 2001. - 3 (4).-Р.241-246.